Les principes et les méthodes employés pour évaluer le risque que présentent les produits chimiques non cancérogènes sont semblables dans les différentes parties du monde, mais il est frappant de constater combien ces approches sont disparates dans le cas des agents chimiques cancérogènes. D’un pays à l’autre, on constate des différences marquées et, dans un même pays, les organismes de réglementation, les comités et les scientifiques spécialisés dans l’évaluation du risque appliquent ou recommandent d’appliquer des démarches différentes. L’évaluation du risque pour les substances non cancérogènes est une pratique relativement bien établie et assez cohérente, notamment parce que — contrairement à ce qui se passe dans le cas des agents cancérogènes — on l’applique depuis longtemps et parce qu’on connaît bien leur toxicité; de plus, les méthodes utilisées et les informations qu’on en tire font la quasi-unanimité chez les scientifiques et dans l’opinion publique et leur inspirent confiance.

Pour pallier les incertitudes dont souffrent les données toxicologiques sur les agents non cancérogènes (obtenues essentiellement à partir d’expériences animales) et permettre leur application à grande échelle à des populations humaines hétérogènes, on a introduit des facteurs de sécurité (appelés aussi coefficients de sécurité). On a ensuite fixé — grâce à cette méthode du facteur de sécurité ou d’incertitude — des valeurs limites recommandées ou obligatoires qui assurent à l’être humain une exposition dépourvue de danger et qui correspondaient en général à une fraction de la dose d’exposition chez l’animal ne comportant aucun effet nocif observable (NOAEL) ou de la plus faible dose (ou première dose) induisant un effet nocif observable (LOAEL). On estimait que tant que l’exposition humaine n’excédait pas ces limites recommandées, les substances chimiques dangereuses ne pouvaient avoir d’effets nocifs. On applique toujours la même technique, sous une forme plus affinée, pour évaluer le risque toxique de nombreux produits chimiques.

De la fin des années soixante au début des années soixante-dix, les organismes réglementaires, aux Etats-Unis tout d’abord, ont été confrontés à un problème de plus en plus préoccupant que de nombreux scientifiques estimaient ne pouvoir résoudre grâce à l’approche basée sur un facteur de sécurité. Ils allaient même jusqu’à penser que cette technique était inadaptée, pour ne pas dire dangereuse. En effet, il existe des produits chimiques qui, dans des conditions bien précises, font augmenter le risque de cancer chez l’humain ou l’animal. Pour des raisons pratiques, ces substances ont été rattachées aux cancérogènes. De nos jours encore, la définition des produits cancérogènes fait l’objet de débats et de controverses et les avis divergent quant à la façon de les identifier et de les classer; il en est de même pour les mécanismes d’induction du cancer par les produits chimiques.

Ce débat avait débuté bien avant, lorsque les scientifiques ont découvert dans les années quarante que les cancérogènes chimiques déterminent des lésions par un mécanisme biologique d’un genre totalement différent des autres formes de toxicité. Partant des principes de la biologie des cancers induits par les rayonnements, ces scientifiques ont avancé l’hypothèse de l’existence d’un «non-seuil» applicable à la fois aux rayonnements et aux agents chimiques cancérogènes. Pour eux, toute exposition à un agent cancérogène augmente la probabilité (le risque) de développer un cancer, dès lors que le produit atteint sa cible biologique critique, le matériel génétique en particulier, et interagit avec elle.

Parallèlement à ce débat scientifique sur les seuils, on a vu le public se préoccuper chaque jour un peu plus du risque chimique cancérogène et vouloir sans délai se protéger des diverses pathologies rassemblées sous le terme de cancer. Le cancer, avec son caractère insidieux, sa longue période de latence et sa tendance à augmenter dans la population, était considéré par le grand public et par les politiciens comme une affaire sérieuse qui méritait la plus grande attention. Les instances réglementaires se trouvaient donc confrontées à une situation où un grand nombre de personnes, parfois la presque totalité d’une population, étaient ou pouvaient être exposées à des concentrations relativement faibles de substances chimiques (dans les produits de consommation, les médicaments, sur le lieu de travail ou encore dans l’air, l’eau, la nourriture et le sol) dont on avait établi le pouvoir cancérogène chez l’humain ou chez l’animal de laboratoire après des expositions à des concentrations relativement élevées.

Ces responsables de la réglementation devaient donc faire face à deux questions fondamentales auxquelles on ne pouvait répondre de manière satisfaisante compte tenu des connaissances scientifiques de l’époque:

1. Quel est le risque pour la santé humaine de produits chimiques dans une zone d’exposition inférieure à celle qui permet d’établir directement un risque de cancer?
2. Que peut-on dire du risque de cancer chez l’humain lorsque ce risque n’a été établi que chez l’animal de laboratoire?

Les autorités réglementaires ont admis qu’il était nécessaire de pouvoir s’appuyer sur des hypothèses établies parfois sur des bases scientifiques, mais souvent aussi en l’absence de preuve expérimentale. Dans un but de cohérence, des définitions et une série d’hypothèses ont donc été élaborées en vue d’une application à l’ensemble des produits cancérogènes.

De nombreux arguments tendent à prouver que la cancérogenèse chimique est un processus à étapes multiples sous la dépendance de lésions génétiques et épigénétiques. Cette théorie est avalisée par bien des membres de la communauté scientifique à travers le monde (Barrett, 1993). On a pris l’habitude de distinguer trois étapes dans le processus de cancérogenèse chimique: l’initiation, la promotion et la progression, mais on ne connaît pas le nombre exact des modifications génétiques impliquées dans ce processus.

L’initiation suppose l’induction d’une modification cellulaire irréversible; pour les cancérogènes génotoxiques, cette modification est toujours assimilée à un événement mutationnel. Theodor Boveri, dont bien des hypothèses et des prédictions se sont révélées exactes par la suite, soupçonnait déjà en 1914 que la mutagenèse était un mécanisme de la cancérogenèse. Du fait que la plus petite quantité d’un cancérogène modifiant l’ADN peut provoquer des mutations irréversibles et autoréplicatives, on estime qu’il n’existe aucun seuil. La promotion est le processus par lequel une cellule initiée se développe (formation d’un clone) grâce à une série de divisions et forme des lésions (pré)néoplasiques. De nombreux débats ont lieu pour savoir si les cellules initiées subissent d’autres modifications génétiques au cours de cette phase de transition.

Enfin, lors de l’étape de progression, l’«immortalité» est atteinte et des tumeurs malignes peuvent se développer en induisant une angiogenèse et en échappant aux systèmes de contrôle de l’hôte. Cette étape est caractérisée par une croissance invasive et fréquemment par une propagation métastasique de la tumeur. La progression s’accompagne d’autres modifications génétiques du fait de l’instabilité des cellules en prolifération et de la sélection.

On distingue donc trois mécanismes généraux par lesquels une substance peut influencer ce processus cancérogène multiétapes. Un produit chimique peut induire une lésion génétique déterminante, promouvoir ou faciliter l’expansion clonale d’une cellule initiée ou encore stimuler la progression vers la malignité par des modifications somatiques ou génétiques.

On peut dire du risque qu’il s’agit de la fréquence de survenue, prévue ou réelle, d’un effet nocif pour l’humain ou l’environnement, par suite de l’exposition à un danger. L’évaluation du risque est une méthode d’organisation systématique de l’information scientifique avec ses incertitudes pour décrire et qualifier les risques que des substances, des processus, des actions ou des événements dangereux présentent pour la santé. Elle nécessite une évaluation des informations pertinentes et la sélection de modèles permettant d’en tirer des conclusions. De plus, elle requiert la prise en considération des incertitudes, tout en gardant à l’esprit qu’une interprétation différente des données disponibles reste plausible du point de vue scientifique. La terminologie utilisée actuellement pour l’évaluation du risque a été proposée en 1984 par l’Académie nationale des sciences des Etats-Unis (NAS). L’évaluation qualitative du risque est devenue la caractérisation ou l’identification du danger, et l’évaluation quantitative du risque a été scindée en trois: relation dose-réponse, évaluation de l’exposition et caractérisation du risque.

Dans la rubrique suivante, nous abordons ces différents aspects en nous fondant sur nos connaissances actuelles du processus de cancérogenèse (chimique). Il apparaîtra clairement que la principale incertitude pour évaluer un risque cancérogène concerne la relation dose-réponse aux faibles concentrations telles qu’on les rencontre lors d’une exposition environnementale.

Ce processus consiste à rechercher les produits susceptibles de provoquer un cancer chez l’humain ou, si l’on veut, à déterminer leurs propriétés génotoxiques intrinsèques. Les agents cancérogènes sont classés sur la base de leurs propriétés et d’informations d’origine diverse et notamment:

•   des données épidémiologiques (par exemple, chlorure de vinyle, arsenic, amiante);
•   des données de cancérogenèse animale;
•   de leur activité génotoxique/de formation d’adduits à l’ADN;
•   des mécanismes d’action;
•   de leur pharmacocinétique;
•   de la relation structure-activité.

Pour identifier un danger, il faut classer les produits chimiques en groupes en se basant sur leur caractère cancérogène chez l’animal, ou sur des données épidémiologiques dans l’espèce humaine lorsqu’elles sont disponibles. Les méthodes de classification des agents chimiques cancérogènes les plus connues sont celles du CIRC (1987), de l’Union européenne (1991) et de l’Agence américaine de protection de l’environnement (EPA) (1986). Le tableau 33.17 résume les critères utilisés pour le classement (en particulier les méthodes d’extrapolation aux faibles doses).

La classification des agents cancérogènes soulève un problème important, dont les conséquences sont parfois déterminantes pour la réglementation: celui de la distinction entre les mécanismes d’action génotoxiques et non génotoxiques. L’hypothèse par défaut de l’EPA aux Etats-Unis est qu’il n’existe pas de seuil pour les substances ayant une activité cancérogène chez les animaux de laboratoire (ou du moins l’existence d’un seuil ne peut être démontrée): quelle que soit l’exposition, le risque est toujours présent. Cette position correspond à ce que l’on a pris l’habitude d’appeler l’hypothèse de non-seuil ou d’absence de seuil pour les composés génotoxiques (produisant des lésions de l’ADN). L’Union européenne et bon nombre de ses Etats membres, comme le Danemark, les Pays-Bas et le Royaume-Uni, font une distinction entre les cancérogènes génotoxiques et ceux qu’on soupçonne de produire des tumeurs par des mécanismes non génotoxiques. Pour les agents cancérogènes génotoxiques, les procédures d’évaluation quantitative dose-réponse supposent également l’absence de seuil, bien que les procédures diffèrent de celles utilisées par l’EPA. Pour les substances non génotoxiques, on suppose qu’il existe un seuil, et les procédures dose-réponse utilisées en supposent l’existence. Pour ces substances, comme pour les produits non cancérogènes, l’évaluation du risque est généralement effectuée en appliquant un facteur de sécurité.

Il est utile de rappeler que les procédures d’évaluation du risque ont été développées dans un contexte et un cadre différents. Celles du CIRC n’ont pas été proposées dans un but réglementaire, bien qu’on s’en soit servi pour établir des lignes directrices à visée réglementaire. La procédure de l’EPA a été conçue comme une base de décision pour élaborer une évaluation quantitative du risque, alors que celle de l’Union européenne est utilisée actuellement aux fins de l’étiquetage des produits chimiques (symbole classe de risque et phrase décrivant le risque). Moolenaar a publié (Moolenaar, 1994) une synthèse bibliographique de toutes les méthodes employées par huit agences gouvernementales et deux organismes indépendants souvent cités: le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) et la Conférence américaine des hygiénistes gouvernementaux du travail (ACGIH).

Les procédures de classification ne prennent généralement pas en compte l’ensemble des éléments négatifs disponibles. Depuis quelques années, on commence à mieux comprendre le mécanisme d’action des cancérogènes. On sait maintenant que certains de ces mécanismes sont spécifiques à des espèces particulières et ne se retrouvent pas chez l’être humain. Il faut citer ici deux exemples pour illustrer le propos. Premièrement, des études récentes sur le pouvoir cancérogène des particules de carburant diesel ont montré que le rat développe des tumeurs pulmonaires en réponse à l’accumulation de ces particules dans les poumons, alors qu’on n’a jamais observé de cancer pulmonaire chez les mineurs de charbon ayant une charge importante à ce niveau. Deuxièmement, les tumeurs rénales observées chez le rat mâle ne sont pas considérées comme pertinentes du fait qu’elles résultent de l’accumulation rénale de l’α-2 microglobuline, protéine qui n’existe pas dans l’espèce humaine (Borghoff, Short et Swenberg, 1990). D’autres exemples de ce type peuvent être mentionnés: perturbations de la fonction thyroïdienne ou de la prolifération des peroxysomes chez les rongeurs, ou anomalies de la mitose au niveau hépatique chez la souris.

Ces notions permettent une interprétation plus perspicace des études de cancérogenèse. On doit encourager les recherches conduisant à une meilleure compréhension des mécanismes d’action de la cancérogenèse, car elles permettront d’améliorer la classification des produits et d’ajouter une catégorie où pourront être classés les produits chimiques non cancérogènes pour l’humain.

Dans l’évaluation de l’exposition, on considère souvent que l’évaluation du risque est le facteur le moins incertain pour deux raisons: parce qu’il est possible dans certains cas de contrôler les expositions et parce qu’il existe des modèles d’exposition assez bien validés. Ce n’est vrai qu’en partie puisque la plupart des évaluations d’exposition ne tirent pas suffisamment parti de l’ensemble des informations disponibles. Il reste donc encore beaucoup à faire pour améliorer l’évaluation de l’exposition, qu’elle soit externe ou interne. Dans le cas des agents cancérogènes, en particulier, l’établissement des relations dose-réponse à partir des concentrations atteintes au niveau des cibles tissulaires plutôt qu’à partir des niveaux d’exposition extérieure devrait conduire à une meilleure prévision du risque, bien qu’on soit alors appelé à faire de nombreuses hypothèses par défaut. Les modèles pharmacocinétiques basés sur la physiologie permettant de déterminer la concentration des métabolites réactifs au niveau des tissus cibles revêtent à cet égard un très grand intérêt.

La dose ou le niveau d’exposition responsable d’un effet dans une étude chez l’animal et la dose susceptible de produire un effet semblable dans l’espèce humaine sont des paramètres essentiels à la caractérisation du risque. Ces paramètres incluent à la fois l’évaluation de la relation dose-réponse depuis les doses élevées jusqu’aux faibles doses et l’extrapolation interespèces. L’extrapolation pose un problème de logique: les données sont extrapolées de plusieurs ordres de grandeur au-dessous des taux d’exposition expérimentaux au moyen de modèles empiriques qui ne reflètent pas les mécanismes sous-jacents de la cancérogenèse. Cette manière de procéder enfreint donc un principe de base lors de l’application d’un modèle empirique, selon lequel on ne doit pas extrapoler en dehors de la gamme des données observées. Par conséquent, cette extrapolation empirique entraîne un degré d’incertitude important, tant du point de vue statistique que du point de vue biologique. Actuellement, aucun modèle mathématique n’est reconnu comme étant le plus adapté à l’extrapolation aux faibles doses en cancérogenèse. Les modèles mathématiques utilisés pour définir la relation existant entre la dose externe administrée, le temps et la survenue d’une tumeur sont basés sur des hypothèses probabilistes ou mécanistiques, parfois sur les deux. On trouve au tableau 33.18 une liste des modèles les plus fréquemment cités (Kramer et coll., 1995).

Ces modèles dose-réponse sont en général appliqués à des études de cancérogenèse effectuées selon un protocole standard comportant un nombre limité de doses expérimentales. Au lieu d’établir la courbe dose-réponse complète, une étude du pouvoir cancérogène est en général limitée à trois (ou deux) doses relativement fortes, la dose la plus élevée correspondant à la dose maximale admissible. L’utilisation de fortes doses permet de surmonter la faible sensibilité statistique (10 à 15% au-dessus du bruit de fond) inhérente à de telles études, due (notamment pour des raisons pratiques) au nombre relativement restreint d’animaux utilisés. Etant donné l’absence de résultats dans la zone des faibles doses (ils ne sont pas déterminés expérimentalement), il est nécessaire d’extrapoler au-delà de la gamme d’observation. Pour la plupart des résultats, les modèles mentionnés ci-dessus conviennent tous bien à la gamme des doses étudiées, en raison du nombre limité de doses et d’animaux. Néanmoins, dans la zone des faibles doses, ces modèles divergent de plusieurs ordres de grandeur, ce qui introduit une marge importante d’incertitude dans l’estimation du risque pour de tels niveaux d’exposition.

La forme réelle de la courbe dose-réponse dans la gamme des faibles doses ne pouvant être obtenue expérimentalement, il est indispensable de connaître le mécanisme de la cancérogenèse si l’on veut pouvoir choisir à bon escient le modèle qui convient le mieux. Kramer et coll. (1995) et Park et Hawkins (1993) ont effectué des synthèses bibliographiques détaillées sur les divers aspects des modèles d’extrapolation mathématiques.

A côté des modèles mathématiques utilisés de nos jours, plusieurs autres approches ont été proposées récemment.

Les modèles biologiques

Actuellement, les modèles biologiques tels que le modèle de Moolgavkar-Venzon-Knudson (MVK) sont très prometteurs, mais ils ne sont pas encore suffisamment évolués pour une utilisation en routine et nécessitent des informations spécifiques que ne peuvent fournir les études expérimentales. Des études très poussées (sur 4 000 rats) comme celles réalisées avec les N-nitrosoalkylamines donnent une idée de la dimension des travaux nécessaires au recueil de ces informations. Cependant, ces études ne permettent toujours pas une extrapolation aux faibles doses. Tant que ces modèles ne seront pas plus élaborés, ils ne pourront être utilisés que pour des applications ponctuelles.