Le système immunitaire a pour fonction de protéger l’organisme contre les agents infectieux qui peuvent l’envahir et d’assurer une surveillance immunologique vis-à-vis des cellules tumorales naissantes. Il constitue une première ligne de défense non spécifique capable d’amorcer des réactions effectrices et une voie spécifique acquise dans laquelle les lymphocytes et les anticorps possèdent une spécificité leur permettant de reconnaître l’antigène puis d’y réagir.

L’immunotoxicologie est la discipline qui étudie les événements conduisant à des effets nocifs dus à l’interaction des xénobiotiques avec le système immunitaire. Ces événements indésirables peuvent résulter: 1) d’un effet direct ou indirect du xénobiotique (ou de son produit de biotransformation) sur le système immunitaire; 2) d’une réponse immunologique de l’hôte au composé ou à son (ses) métabolite(s), ou aux antigènes de l’hôte modifiés par le composé ou ses métabolites (Berlin et coll., 1987).

Lorsque le système immunitaire agit comme cible passive des agressions chimiques, il peut offrir une résistance moindre aux infections et à certaines formes de néoplasie, ou être le siège d’un dérèglement ou d’une stimulation immunitaire pouvant aggraver une allergie ou une auto-immunité. Lorsqu’il répond à la spécificité antigénique du xénobiotique ou à l’antigène de l’hôte modifié par le toxique, la toxicité s’exprime par des allergies ou des maladies auto-immunes.

Des modèles animaux, dont certains sont validés, ont été mis au point pour étudier l’immunosuppression induite par un produit chimique (Burleson, Munson et Dean, 1995; PISSC, 1996). Lors d’une évaluation, on procède par étapes pour faire une sélection parmi les très nombreux tests disponibles. Généralement, lors de la première étape, on identifie les immunotoxiques potentiels. En cas de réponse positive, on passe à l’étape suivante qui consiste à confirmer et à mieux caractériser les perturbations observées. La troisième étape porte spécifiquement sur le mécanisme d’action du produit. Des études de ce type effectuées sur des animaux de laboratoire ont permis de constater que plusieurs xénobiotiques agissent comme immunosuppresseurs.

Les informations dont on dispose sur les perturbations de la fonction immunitaire chez l’humain par des produits chimiques environnementaux ne sont pas très abondantes (Descotes, 1986; NRC, 1992). L’utilisation d’indicateurs d’immunotoxicité n’est pas très répandue dans les études cliniques et épidémiologiques concernant l’effet des produits chimiques sur la santé. De telles études ne sont pas fréquentes, et quand bien même on en effectue, leur interprétation ne permet pas toujours de tirer des conclusions sans équivoque, notamment parce qu’il s’avère impossible de contrôler les expositions. Par conséquent, jusqu’à présent, les décisions concernant le danger et l’estimation du risque sont fondées sur des évaluations de l’immunotoxicité chez les rongeurs, avec extrapolation à l’humain.

Les réactions d’hypersensibilité, notamment l’asthme allergique et l’eczéma de contact, sont des problèmes de santé professionnelle importants dans les pays industriels (Vos, Younes et Smith, 1995). Le phénomène de sensibilisation de contact a été étudié en premier chez le cobaye (Andersen et Maibach, 1985); jusqu’à récemment, c’était l’espèce de choix pour les tests prédictifs. De nombreux tests sur cet animal sont disponibles, les plus fréquemment employés étant le test de maximisation et le patch test de Buehler. Les tests sur cobaye et des méthodes plus récentes mises au point chez la souris, comme le test de l’œdème de l’oreille ou celui des ganglions lymphatiques locaux, fournissent au toxicologue les outils pour évaluer le risque de sensibilisation cutanée. S’agissant de la sensibilisation au niveau de l’appareil respiratoire, la situation est très différente. Actuellement, il n’existe pas encore de méthode bien validée ou largement acceptée pour identifier les produits chimiques allergènes à ce niveau, bien que des progrès aient été accomplis sur des modèles animaux faisant appel au cobaye et à la souris.

Des données recueillies chez l’être humain montrent que des agents chimiques, des médicaments en particulier, peuvent provoquer des maladies auto-immunes (Kammüller, Bloksma et Seinen, 1989). Il existe un certain nombre de modèles animaux de maladies auto-immunes humaines, notamment pour des pathologies spontanées (comme le lupus érythémateux systémique chez la souris New Zealand Black), ou des phénomènes auto-immuns induits par immunisation expérimentale avec un auto-antigène réagissant de façon croisée (arthrite induite par l’adjuvant H37Ra chez le rat Lewis). Ces modèles sont utilisés pour l’évaluation préclinique de médicaments immunosuppresseurs. Très peu d’études ont fait appel à ces modèles pour établir si un xénobiotique potentialise l’auto-immunité induite ou congénitale. En réalité, les modèles animaux dont on peut se servir pour étudier la capacité des produits chimiques d’induire des maladies auto-immunes sont très peu nombreux. Un modèle employé de façon limitée est le test du ganglion poplité chez la souris. Comme c’est le cas chez l’être humain, les facteurs génétiques jouent un rôle capital dans le développement des maladies auto-immunes chez les animaux de laboratoire, ce qui limite la valeur prédictive de ces tests.

Le système immunitaire a pour principale fonction d’assurer la défense contre les bactéries, virus, parasites, champignons et cellules néoplasiques. Cette défense est confiée à divers types cellulaires et leurs médiateurs solubles dans une harmonie finement réglée. La défense de l’hôte peut être grossièrement divisée en résistance non spécifique ou innée et en immunité spécifique ou acquise sous la dépendance des lymphocytes (Roitt, Brostoff et Male, 1989).

Les composants du système immunitaire sont présents dans l’ensemble de l’organisme (Jones et coll., 1990). Le compartiment lymphocytaire se retrouve au niveau des organes lymphoïdes (voir figure 33.14). La moelle osseuse et le thymus sont classés comme organes lymphoïdes primaires ou centraux; les organes lymphoïdes secondaires ou périphériques comprennent les ganglions lymphatiques, la rate et le tissu lymphoïde situé le long de surfaces sécrétoires telles que les tractus respiratoire et gastro-intestinal, encore appelé tissu lymphoïde associé aux muqueuses (TLAM). Environ la moitié des lymphocytes de l’organisme sont localisés dans le TLAM, quel que soit le moment considéré. De plus, la peau est un organe important pour l’induction de réponses immunitaires contre les antigènes présents à son niveau. Les cellules épidermiques de Langerhans jouent un rôle important dans ce processus du fait de leur rôle dans la présentation de l’antigène.

Les cellules phagocytaires de la lignée monocyte/macrophage, ou système phagocytaire mononucléé (SPM), se trouvent dans les organes lymphoïdes ainsi que dans des sites extraganglionnaires; les phagocytes extraganglionnaires comprennent les cellules de Kupffer du foie, les macrophages alvéolaires au niveau pulmonaire et les macrophages mésangiaux respectivement aux niveau pulmonaire et rénal et les cellules gliales dans le cerveau. Les leucocytes polynucléaires sont localisés principalement dans le sang et la moelle osseuse, mais s’accumulent aux sites d’inflammation.

Une première ligne de défense contre les micro-organismes est assurée par une barrière physique et chimique: la peau et le tractus respiratoire ou digestif. Cette barrière est secondée par des mécanismes de protection non spécifiques comprenant les cellules phagocytaires (macrophages et leucocytes polynucléaires), capables de tuer les agents pathogènes, et les cellules tueuses naturelles, qui peuvent lyser les cellules tumorales et les cellules infectées par des virus. Le système du complément et certains inhibiteurs microbiens (par exemple, le lysozyme) prennent également part à la réponse immunitaire.

Après un premier contact entre l’hôte et un agent pathogène, on assiste à une série de réponses immunitaires spécifiques. Ce qui caractérise cette seconde ligne de défense c’est qu’elle est capable de distinguer les déterminants antigéniques, ou épitopes, des agents pathogènes grâce à des récepteurs présents à la surface des lymphocytes B et T. Après interaction avec les antigènes spécifiques, la cellule portant ce récepteur est stimulée, ce qui provoque sa prolifération et sa différenciation et aboutit à un clone de cellules filles propres à l’antigène responsable. Les réponses immunitaires spécifiques complètent la défense non spécifique opposée aux agents pathogènes en stimulant l’efficacité des réponses non spécifiques. L’immunité spécifique a pour caractéristique fondamentale de créer une mémoire. Une seconde exposition au même antigène provoque une réponse mieux régulée, plus rapide et plus intense.

Le génome n’est pas à même de contenir les codes de l’ensemble des récepteurs antigéniques dont il faut disposer pour reconnaître les nombreux antigènes pouvant être rencontrés. Le répertoire de spécificité se développe selon un processus de réarrangement génique qui est le pur fruit du hasard. Diverses spécificités apparaissent, dont certaines sont indésirables lorsqu’elles sont dirigées contre les composants du soi. Un processus de sélection au niveau du thymus (cellules T) ou de la moelle osseuse (cellules B) intervient pour éliminer ces spécificités indésirables.

La fonction effectrice immunitaire et la régulation homéostasique de la réponse immunitaire dépendent d’une série de produits solubles, les cytokines. Synthétisées et sécrétées par les lymphocytes et d’autres types cellulaires, les cytokines ont des effets pléiotropes sur les réponses immunitaires et inflammatoires. La réponse immunitaire ne peut se faire sans une coopération entre les différentes populations cellulaires. Cette coopération prend différentes formes: régulation des réponses des anticorps, afflux des cellules et des molécules immunitaires aux sites inflammatoires, initiation des réponses en phase aiguë, contrôle de la fonction cytotoxique des macrophages et nombreux autres processus essentiels à la résistance de l’hôte. Ces processus sont influencés par les cytokines agissant individuellement ou en association et, bien souvent, en dépendent.

L’immunité spécifique comporte deux voies: l’immunité à médiation humorale et l’immunité à médiation cellulaire.

Immunité à médiation humorale. Dans cette voie humorale, les lymphocytes B sont stimulés après la reconnaissance de l’antigène par les récepteurs de surface. Les récepteurs antigéniques sur les lymphocytes B sont des immunoglobulines (Ig). Les cellules B matures (cellules plasmatiques) commencent à produire des immunoglobulines spécifiques de l’antigène, qui agissent comme anticorps au niveau sérique et au niveau des surfaces muqueuses. On distingue cinq catégories principales d’immunoglobulines: 1) l’IgM, immunoglobuline pentamère, à capacité optimale d’agglutination, la première à être produite après une stimulation antigénique; 2) l’IgG, principale immunoglobuline dans la circulation, qui peut passer dans le placenta; 3) l’IgA, immunoglobuline sécrétoire pour la protection des surfaces muqueuses; 4) l’IgE, immunoglobuline fixée sur les mastocytes ou les granulocytes basophiles, impliquée dans les réactions d’hypersensibilité immédiate; 5) l’IgD, dont la fonction essentielle est identique à celle d’un récepteur sur les lymphocytes B.

Immunité à médiation cellulaire. La voie cellulaire du système immunitaire spécifique est sous la dépendance des lymphocytes T. Ces cellules possèdent également des récepteurs antigéniques sur leurs membranes. Elles reconnaissent l’antigène s’il est présenté par les cellules possédant l’antigène (CPA) dans le contexte de l’histocompatibilité antigénique. Ces cellules présentent donc cette limite qui vient s’ajouter à leur spécificité antigénique. Les cellules T, qui agissent comme cellules auxiliaires dans diverses réponses immunitaires (dont la réponse humorale), interviennent dans le recrutement des cellules inflammatoires et peuvent, en tant que cellules T cytotoxiques, tuer les cellules cibles après reconnaissance spécifique de l’antigène.

La résistance de l’hôte dépend de l’intégrité fonctionnelle du système immunitaire, ce qui suppose que les composants cellulaires et moléculaires orchestrant la réponse immunitaire soient présents en quantité suffisante et sous une forme opérationnelle. Les immunodéficiences congénitales chez l’humain se traduisent souvent par des anomalies de certaines souches de lignées cellulaires qui ne produisent pas du tout de cellules immunitaires ou en produisent en nombre insuffisant. Par analogie avec les maladies immunodéficientes humaines congénitales et acquises, l’immunosuppression induite par un produit chimique peut simplement être due au fait que le nombre de cellules fonctionnelles n’est pas aussi élevé qu’il devrait l’être (PISSC, 1996). Ces deux phénomènes, absence de lymphocytes ou présence en nombre réduit, peut avoir des effets plus ou moins graves sur le statut immunitaire. Certains états immunodéficients ou une immunosuppression sévère, tels qu’on peut les observer en transplantation ou après un traitement cytostatique, sont responsables en particulier d’une incidence élevée d’infections opportunistes ou de pathologies néoplasiques. Les infections peuvent être bactériennes, virales, fongiques ou dues à des protozoaires, le type prédominant de l’infection dépendant de l’immunodéficience en cause. L’exposition à des produits chimiques immunosuppresseurs de l’environnement peut être à l’origine de formes plus discrètes d’immunosuppression, plus difficiles à détecter, pouvant conduire, par exemple, à une incidence accrue d’infections telles que la grippe ou le simple rhume.

Etant donné la complexité du système immunitaire et sa très grande diversité de cellules, de médiateurs et de fonctions constituant un réseau élaboré et interactif, les produits immunotoxiques ont de multiples possibilités d’exercer un effet. On ne connaît pas encore parfaitement la nature des lésions initiales induites par de nombreux produits chimiques immunotoxiques, mais on dispose chaque jour d’un peu plus d’informations sur les modifications immunobiologiques à l’origine d’une dépression de la fonction immunitaire, surtout grâce aux études sur les animaux de laboratoire (Dean et coll., 1994). Des effets toxiques peuvent se produire au niveau des fonctions critiques ci-après (nous illustrons le propos grâce à quelques produits immunotoxiques):

•   développement et multiplication des différentes populations de cellules souches (le benzène a des effets immunotoxiques au niveau des cellules souches qui provoquent une lymphocytopénie);
•   prolifération des diverses cellules lymphoïdes et myéloïdes ainsi que des tissus de soutien dans lesquels ces cellules deviennent matures et fonctionnent (les composés organostanneux immunotoxiques suppriment la prolifération lymphocytaire dans le cortex thymique par cytotoxicité directe; la thymotoxicité de la 2,3,7,8-tétrachloro-dibenzo-p-dioxine (TCDD) et des composés voisins est probablement due à un trouble fonctionnel des cellules épithéliales thymiques, plutôt qu’à une toxicité directe vis-à-vis des thymocytes);
•   processus de captation, de transformation et de présentation de l’antigène par les macrophages et les autres cellules présentatrices de l’antigène (une des cibles du 7,12-diméthylbenz(a)anthracène [DMBA] et du plomb se situe au niveau de la présentation de l’antigène par les macrophages; les cellules de Langerhans présentatrices d’antigène constituent une cible des rayonnements ultraviolets);
•   fonction régulatrice des cellules T auxiliaires et T suppressives (la fonction des cellules T auxiliaires est altérée par les organostanneux, l’aldicarb, les biphényles polychlorés (PCB), la TCDD et le DMBA; la fonction des cellules T suppressives est réduite par un traitement au cyclophosphamide à faible dose);

•   production des diverses cytokines ou interleukines (le benzo(a)pyrène supprime la production d’interleukine-1; les rayonnements ultraviolets altèrent la production des cytokines par les kératinocytes);
•   synthèse des diverses classes d’immunoglobulines (la synthèse des IgM et des IgG est supprimée après un traitement aux PCB et à l’oxyde de tributylétain, et augmentée après une exposition à l’hexachlorobenzène);
•   régulation et activation du complément (altérées par la TCDD);
•   fonction cytotoxique des cellules T (le 3-méthylcholanthrène (3-MC), le DMBA et la TCDD suppriment l’activité cytotoxique des cellules T);
•   fonction des cellules tueuses NT (l’activité NT pulmonaire est supprimée par l’ozone (l’activité NT splénique étant altérée par le nickel);
•   fonctions chimiotactiques et cytotoxiques des macrophages et des leucocytes polynucléaires (l’ozone et le dioxyde d’azote perturbent l’activité phagocytaire des macrophages alvéolaires).

On peut dire de l’allergie qu’il s’agit d’un effet indésirable pour la santé résultant de l’induction excessive d’une réponse immunitaire spécifique. Lorsque des réactions d’hypersensibilité se produisent sans la participation du système immunitaire, on parle de pseudo-allergie. Dans le contexte de l’immunotoxicologie, l’allergie est due à une réponse immunitaire spécifique à des produits chimiques ou à des médicaments. Le pouvoir de sensibilisation d’un produit chimique chez l’individu est généralement lié à sa capacité de liaison covalente aux protéines de l’organisme. Les réactions allergiques peuvent être de plusieurs types, qui diffèrent selon le mécanisme immunologique sous-jacent et la vitesse de la réaction. On distingue quatre types principaux de réactions allergiques: les réactions d’hypersensibilité de type I, sous la dépendance d’anticorps IgE, avec une apparition des symptômes quelques minutes après exposition de l’individu sensibilisé; les réactions d’hypersensibilité de type II, dues à l’altération ou à la destruction des cellules hôtes par des anticorps, les symptômes apparaissant dans ce cas en quelques heures; les réactions d’hypersensibilité de type III, ou phénomène d’Arthus, sont également sous la dépendance d’anticorps, mais vis-à-vis d’un antigène soluble et résultent de l’action locale ou systémique de complexes immuns; les réactions de type IV ou d’hypersensibilité retardée sont commandés par les lymphocytes T et, chez un sujet sensibilisé, les symptômes se développent de vingt-quatre à quarante-huit heures après l’exposition.

Les deux types d’allergie chimique les plus importants pour la santé en milieu de travail sont la sensibilisation de contact ou allergie cutanée et l’allergie respiratoire.

Hypersensibilité de contact. Un grand nombre de produits chimiques peuvent être à l’origine d’une sensibilisation de contact. Après une exposition topique d’un sujet sensible à un allergène chimique, il se produit une réponse lymphocytaire T dans les ganglions lymphatiques de drainage. Au niveau de la peau, l’allergène réagit directement ou indirectement avec les cellules épidermiques de Langerhans qui transportent le produit chimique vers les ganglions lymphatiques et le présentent sous une forme immunogène aux lymphocytes T sensibles. Les lymphocytes T activés par l’allergène prolifèrent, provoquant une expansion clonale. L’individu est alors sensibilisé et répondra à une seconde exposition de la peau au même produit chimique par une réaction immunitaire plus agressive, responsable d’un eczéma allergique de contact. La réaction inflammatoire cutanée caractéristique de ce type d’eczéma résulte de la reconnaissance de l’allergène au niveau du tissu cutané par des lymphocytes T spécifiques. Ces lymphocytes deviennent actifs, sécrètent des cytokines et provoquent l’accumulation locale d’autres leucocytes mononucléaires. Les symptômes se développent dans les vingt-quatre à quarante-huit heures suivant l’exposition d’un individu sensible: l’eczéma allergique de contact représente donc une forme d’hypersensibilité de type retardé. Les causes habituelles de l’eczéma allergique de contact sont des produits chimiques organiques (tels que le 2,4-dinitrochlorobenzène), des métaux (tels que le nickel et le chrome) ou des produits d’origine végétale (comme l’urushiol du sumac vénéneux).

Hypersensibilité respiratoire. L’hypersensibilité respiratoire est généralement considérée comme une réaction d’hypersensibilité de type I. Cependant, les réactions de phase tardive et les symptômes chroniques associés à l’asthme paraissent impliquer des processus immunitaires de type cellulaire (type IV). Les symptômes aigus associés à l’allergie respiratoire sont dus aux anticorps IgE, dont la production est provoquée par l’exposition du sujet sensible à l’allergène chimique inducteur. Les anticorps IgE sont distribués par voie systémique et se lient, par l’intermédiaire des récepteurs membranaires, aux mastocytes présents dans les tissus vascularisés, en particulier dans le tractus respiratoire. Lorsque le même produit est inhalé de nouveau, une réaction d’hypersensibilité respiratoire se déclenche. L’allergène se lie à une protéine et se fixe en même temps aux anticorps IgE portés par les mastocytes. Suivent alors une dégranulation des mastocytes et la sécrétion des médiateurs de l’inflammation tels que l’histamine et les leucotriènes. Ces médiateurs sont responsables de la bronchoconstriction et de la vasodilatation, donnant lieu aux symptômes de l’allergie respiratoire: asthme ou rhinite. Parmi les produits chimiques connus pour induire chez l’humain une hypersensibilité respiratoire, il faut citer les anhydrides d’acides (comme l’anhydride trimellitique), certains diisocyanates (TDI, par exemple), les sels de platine et des colorants. L’exposition chronique au béryllium est également connue pour provoquer une pathologie pulmonaire d’hypersensibilité.

On peut dire de l’auto-immunité qu’il s’agit de la stimulation de réponses immunitaires spécifiques dirigées contre les antigènes endogènes du «soi». L’auto-immunité induite peut résulter d’une perturbation de l’équilibre des lymphocytes T régulateurs, ou de la liaison d’un xénobiotique avec des composants tissulaires normaux les rendant immunogènes (altération du «soi»). Les médicaments et produits chimiques connus pour induire fortuitement ou exacerber une maladie auto-immune chez les individus sensibles sont des composés de faible poids moléculaire (100 à 500 daltons) généralement considérés comme non immunogènes. Le mécanisme d’une maladie auto-immune après exposition à un produit chimique est en grande partie inconnu. La maladie peut être provoquée directement par un anticorps circulant, résulter indirectement de la formation de complexes immuns, ou être la conséquence d’une réaction immunologique de type cellulaire. Il s’agit selon toute vraisemblance d’un mécanisme multiple. On connaît mieux le mécanisme pathogène des troubles hémolytiques immunitaires induits par les médicaments:

•   le médicament peut se lier à la membrane érythrocytaire et réagir avec un anticorps dirigé contre lui;
•   le médicament peut altérer la membrane érythrocytaire de sorte que le système immunitaire considère la cellule comme étrangère;
•   le médicament et son anticorps spécifique forment des complexes immuns qui adhèrent à la membrane érythrocytaire pour provoquer une lésion;
•   la sensibilisation des hématies survient à la suite de la production d’auto-anticorps antihématies.

Des réponses de type auto-immunitaire ont été observées en présence de produits chimiques divers et surtout de médicaments (Kammüller, Bloksma et Seinen, 1989). En milieu de travail, l’exposition à des produits chimiques peut parfois conduire à des syndromes de caractère auto-immunitaire, celle à des produits comme le chlorure de vinyle monomère, le trichloroéthylène, le perchloroéthylène, les résines époxy ou la poussière de silice pouvant provoquer des syndromes du type sclérodermie. L’exposition à l’hydrazine a été associée à un syndrome s’apparentant au lupus érythémateux aigu disséminé. On a aussi constaté que l’exposition au TDI pouvait induire un purpura thrombocytopénique et que les métaux lourds tels que le mercure avaient provoqué des cas de glomérulonéphrite à complexes immuns.

L’évaluation du statut immunitaire chez l’humain s’effectue en étudiant des points de vue quantitatif et fonctionnel, principalement sur le sang périphérique, les immunoglobulines et le complément, ainsi que les sous-populations leucocytaires. Ces méthodes sont généralement identiques à celles que l’on utilise pour étudier l’immunité à médiation humorale et cellulaire, ou la résistance non spécifique, chez des malades présentant une immunodéficience congénitale. Pour les études épidémiologiques (sur des populations exposées professionnellement), les paramètres doivent être sélectionnés sur la base de leur valeur prédictive dans une population humaine, de leur validation par des modèles animaux et des indicateurs biologiques correspondants (voir tableau 33.6). La stratégie de dépistage des effets immunotoxiques après une exposition (accidentelle) à des polluants environnementaux ou à d’autres toxiques dépend davantage des circonstances, comme le type d’immunodéficience attendu, le temps écoulé entre l’exposition et l’évaluation du statut immunitaire, le degré d’exposition et le nombre d’individus exposés. L’évaluation du risque immunotoxique d’un xénobiotique particulier chez l’humain est une démarche extrêmement difficile quand elle n’est pas impossible, en raison surtout de la présence d’un mélange de facteurs d’origine endogène ou exogène qui interviennent dans la réponse des individus à une lésion toxique. C’est vrai en particulier pour les études sur le rôle d’une exposition chimique dans les maladies auto-immunes, où les facteurs génétiques jouent un rôle déterminant.

Comme on dispose rarement des données humaines dont on aurait besoin, on évalue la plupart du temps les risques d’immunosuppression induite par un produit chimique chez l’humain en s’appuyant sur des études animales. Dans le cas des xénobiotiques, on détermine leur potentiel immunotoxique surtout grâce à des études contrôlées chez les rongeurs. Les études d’exposition in vivo sont, à cet égard, la meilleure solution en raison de la nature multifactorielle complexe du système immunitaire et des réponses immunes. Les études in vitro sont de plus en plus utilisées pour élucider un mécanisme d’immunotoxicité. De plus, l’étude des effets d’un produit sur des cellules d’origine humaine et animale permet d’acquérir des données utiles pour comparer les espèces. Ces données peuvent alors être utilisées dans une approche de type «parallélogramme» afin d’améliorer l’évaluation du risque. Si on dispose de données pour trois des côtés du parallélogramme (animal in vivo, animal et humain in vitro), il est alors plus facile de prévoir le résultat pour le dernier, c’est-à-dire le risque chez l’humain.

Lorsque l’évaluation d’un risque d’immunosuppression induite par un produit chimique repose uniquement sur des données animales, on a la possibilité pour extrapoler à l’humain d’employer une technique qui consiste à appliquer un facteur d’incertitude à la NOAEL (No Observed Adverse Effect Level (niveau sans effet nocif observé)). On peut se fonder pour cela sur des paramètres établis dans des modèles pertinents, tels que les essais de résistance de l’hôte et l’évaluation in vivo des réactions d’hypersensibilité et de production d’anticorps. Dans l’idéal, il faut valider la pertinence de cette démarche d’évaluation du risque par des études chez l’humain. De telles études devraient associer l’identification et le dosage du toxique, des données épidémiologiques et une évaluation du statut immunitaire.

Pour prévoir une hypersensibilité de contact, on dispose depuis les années soixante-dix de modèles sur cobaye. Bien que sensibles et reproductibles, ces tests ont des limites, car ils reposent sur une évaluation subjective; des méthodes plus récentes et mieux quantifiées développées chez la souris permettent de pallier cette carence. S’agissant de l’hypersensibilité due aux produits chimiques induite par inhalation ou ingestion d’allergènes, il conviendrait de mettre au point des tests et d’évaluer leur valeur prédictive chez l’humain. Lorsqu’on se propose d’établir des niveaux de sécurité pour des allergènes potentiels en milieu de travail, il ne faut pas perdre de vue que l’allergie est un phénomène biphasique: il y a la phase de sensibilisation et la phase de déclenchement. Ainsi, la concentration requise pour provoquer une réaction allergique chez un individu préalablement sensibilisé est beaucoup plus faible que celle qui est nécessaire chez un individu «neuf» du point de vue immunologique, mais sensible.

Comme il n’existe pratiquement pas de modèles animaux pour prévoir l’auto-immunité due aux produits chimiques, il serait bon de s’employer à en mettre au point. Il faut pour cela apprendre à mieux connaître l’auto-immunité induite par les produits chimiques chez l’humain, en particulier grâce à l’étude de marqueurs génétiques et immunologiques permettant d’identifier les individus sensibles. Les sujets exposés aux médicaments induisant une auto-immunité offrent cette possibilité.