L’organisme humain constitue un système biologique complexe avec des niveaux d’organisation variés, depuis le niveau moléculaire-cellulaire jusqu’aux tissus et organes. Il s’agit d’un système ouvert, échangeant matière et énergie avec l’environnement à travers des réactions biochimiques nombreuses en équilibre dynamique, environnement qui peut être pollué ou contaminé par divers toxiques.

La pénétration de molécules ou d’ions toxiques depuis l’environnement, général ou professionnel, dans un tel système biologique si fortement coordonné, peut perturber de manière réversible ou irréversible les processus biochimiques cellulaires normaux, ou même léser et détruire la cellule (voir l’article «La lésion et la mort cellulaires»).

La pénétration d’un toxique depuis l’environnement jusqu’aux sites où il va exercer son effet toxique dans l’organisme peut être divisé en trois phases:

1. La phase d’exposition comprend tous les processus se produisant entre les divers toxiques ou les facteurs environnementaux ayant une influence sur eux (lumière, température, humidité, etc.). Des transformations chimiques peuvent se produire, de même qu’une dégradation, une biodégradation (par les micro-organismes) ou une destruction des toxiques.
2. La phase toxicocinétique englobe l’absorption des toxiques dans l’organisme et tous les processus ultérieurs: transport par les fluides de l’organisme, distribution et accumulation dans les tissus et les organes, biotransformation en métabolites et élimination (excrétion) des toxiques ou des métabolites en dehors de l’organisme.
3. La phase toxicodynamique fait référence à l’interaction des toxiques (molécules, ions, colloïdes) avec des sites spécifiques d’action à la surface ou à l’intérieur des cellules — récepteurs — responsables de l’effet toxique ultérieur.

Nous nous intéresserons plus particulièrement aux processus toxicocinétiques qui ont lieu dans l’organisme humain après une exposition à des toxiques environnementaux.

Les molécules ou les ions toxiques présents dans l’environnement pénètrent dans l’organisme à travers la peau et les muqueuses, ou les cellules épithéliales des appareils respiratoire et gastro-intestinal, selon la voie d’entrée. Pour cela, les molécules et les ions toxiques doivent franchir les membranes cellulaires de ces systèmes biologiques ainsi que le réseau complexe des membranes se trouvant à l’intérieur de la cellule.

Tous les processus toxicocinétiques et toxicodynamiques se produisent au niveau moléculaire ou cellulaire. Ils sont commandés par un certain nombre de facteurs que l’on peut scinder en deux groupes fondamentaux:

•   constitution chimique et propriétés physico-chimiques des toxiques;
•   structure de la cellule et, surtout, propriétés et fonction des membranes autour de la cellule et des organites internes.

C’est en 1854 que le toxicologue russe E.V. Pelikan a commencé l’étude de la relation entre la structure chimique d’une substance et son activité biologique — la relation structure-activité (RSA). La structure chimique détermine directement les propriétés physico-chimiques, dont certaines sont responsables de l’activité biologique.

Pour définir la structure chimique, on a le choix entre plusieurs paramètres ou descripteurs qui peuvent être répartis selon les groupes suivants:

1. Physico-chimique :

•   général — point de fusion, point d’ébullition, tension de vapeur, constante de dissociation (pKa), coefficient de partage de Nernst (P), énergie d’activation, chaleur de réaction, potentiel de réduction, etc.;
•   électrique — potentiel d’ionisation, constante diélectrique, moment dipôle, rapport masse/charge, etc.;
•   chimie quantique — charge atomique, énergie de liaison, énergie de résonance, densité électronique, réactivité moléculaire, etc.

2. Stérique: volume moléculaire, forme et surface, forme infrastructurale, réactivité moléculaire, etc.
3. Structurel: nombre de liaisons, nombre de cycles (pour les composés polycycliques), nombre de ramifications, etc.

Pour chaque toxique, il convient donc de sélectionner un ensemble de descripteurs correspondant à un mécanisme d’activité particulier. Néanmoins, du point de vue toxicocinétique, deux paramètres revêtent une importance générale pour tous les toxiques:

•   le coefficient de partage de Nernst (P) établit la solubilité des molécules toxiques dans le système à deux phases octanol (huile)-eau, relié à leur lipo- ou hydrosolubilité. Ce paramètre a une influence considérable sur la distribution et l’accumulation des molécules toxiques dans l’organisme;
•   la constante de dissociation (pKa) définit le degré d’ionisation (dissociation électrolytique) des molécules d’un toxique en cations et anions chargés pour un pH donné. Cette constante représente le pH correspondant à 50% d’ionisation. Les molécules peuvent être lipophiles ou hydrophiles, mais les ions sont exclusivement solubles dans l’eau des fluides et des tissus de l’organisme. Connaissant le pKa, il est possible de calculer le degré d’ionisation d’une substance pour chaque pH en utilisant l’équation de Henderson-Hasselbach.

Dans le cas des aérosols et des poussières inhalées, leur toxicocinétique et leur toxicodynamique est aussi fonction de la taille des particules, de leur forme, de leur surface et de leur densité.

La cellule eucaryote est entourée d’une membrane cytoplasmique qui commande le transport des substances et maintient l’homéostasie cellulaire. Les organites cellulaires (noyau, mitochondrie) possèdent eux aussi une membrane. Le cytoplasme cellulaire est compartimenté par des structures membranaires intriquées, le réticulum endoplasmique et l’appareil de Golgi (endomembranes). Toutes ces membranes ont une structure semblable, mais diffèrent par leur teneur en lipides et en protéines.

Structurellement, les membranes sont constituées d’une double couche de molécules lipidiques (phospholipides, sphingolipides, cholestérol). La principale composante de la molécule de phospholipide est le glycérol dont deux groupes OH sont estérifiés par des acides gras aliphatiques de 16 à 18 atomes de carbone, le troisième groupe étant estérifié par un groupe phosphate et un composé azoté (choline, éthanolamine, sérine). Les sphingolipides quant à eux sont surtout formés de sphingosine.

La molécule lipidique est amphipathique, car elle possède une «tête» polaire hydrophile (amino-alcool, phosphate, glycérol) et une double «queue» non polaire (acides gras). La double couche lipidique est disposée de telle sorte que les têtes hydrophiles constituent la surface intérieure et extérieure de la membrane et que les queues lipophiles sont étirées vers l’intérieur de la membrane, qui contient de l’eau, divers ions et des molécules.

Des protéines et des glycoprotéines sont insérées dans la double couche lipidique (protéines intrinsèques) ou attachées à la surface de la membrane (protéines extrinsèques). Ces protéines contribuent à l’intégrité structurale de la membrane, mais elles peuvent également remplir la fonction d’enzymes, de protéines porteuses, de parois de pores ou de récepteurs.

La membrane constitue une structure dynamique qui, selon les besoins fonctionnels, peut être désagrégée et reconstruite avec une proportion différente de lipides et de protéines.

Le contrôle du transport des substances à l’intérieur et à l’extérieur de la cellule constitue l’une des fonctions fondamentales des membranes externes et internes.

Certaines molécules lipophiles passent directement à travers la double couche lipidique, les molécules hydrophiles et les ions étant transportés par les pores. Les membranes réagissent au changement de conditions en ouvrant ou en fermant des pores de diverses tailles.

Les processus et mécanismes suivants interviennent dans le transport de substances, y compris celui des toxiques, à travers les membranes:

•   diffusion à travers la double couche lipidique;
•   diffusion à travers les pores;
•   transport à l’aide d’une protéine porteuse (diffusion facilitée).

Processus actifs :

•   transport actif par l’intermédiaire d’une protéine porteuse;
•   endocytose (pinocytose).

Elle représente le mouvement des molécules et des ions à travers la double couche lipidique ou les pores depuis une région à forte concentration, ou à fort potentiel électrique, vers une région à faible concentration ou potentiel («gradient de concentration»). La différence de concentration ou de charge électrique est la force motrice déterminant l’intensité du flux dans les deux directions. A l’état d’équilibre, l’afflux est égal au flux sortant. La diffusion est régie par la loi de Fick, selon laquelle le taux est directement proportionnel à la surface membranaire disponible, au gradient de concentration (charge) et à un coefficient de diffusion, et inversement proportionnel à l’épaisseur de la membrane.

Les petites molécules lipophiles passent facilement à travers la couche lipidique membranaire selon le coefficient de partage de Nernst.

Les grosses molécules lipophiles, les molécules hydrosolubles et les ions utilisent les pores aqueux pour leur passage. La taille et la configuration stérique conditionnent le passage des molécules. Pour les ions, outre la taille, le type de charge est déterminant. Les protéines constitutives de la paroi des pores peuvent acquérir une charge positive ou négative. Les pores étroits sont sélectifs — les ligands chargés négativement permettant le seul passage des cations, les ligands chargés positivement uniquement celui des anions. Lorsque le diamètre du pore augmente, le flux hydrodynamique est dominant et permet le libre passage des ions et des molécules, selon la loi de Poiseuille. La filtration est une conséquence du gradient osmotique. Dans certains cas, les ions peuvent pénétrer par l’intermédiaire de molécules spécifiques complexes — les ionophores — produits par des micro-organismes et présentant des effets antibiotiques (nonactine, valinomycine, gramicidine, etc.).

Ce type de diffusion requiert la présence d’une molécule porteuse dans la membrane, généralement de nature protéique (perméase). La molécule porteuse fixe les substances d’une manière sélective, ressemblant à un complexe substrat-enzyme. Des molécules similaires (y compris des toxiques) peuvent entrer en compétition vis-à-vis de la molécule porteuse spécifique jusqu’à ce que le point de saturation soit atteint. Des toxiques peuvent entrer en compétition vis-à-vis de la molécule porteuse; une fois liés à celle-ci de façon irréversible, le transport est bloqué. Chaque type de molécule porteuse présente un taux de transport caractéristique. S’il est réalisé dans les deux directions, le transport est appelé diffusion d’échange.

Dans le cas de certaines substances vitales pour la cellule, un type spécial de transporteur existe, qui permet le transport contre le gradient de concentration ou le potentiel électrique («en amont»). La molécule porteuse présente une grande stéréospécificité et elle est saturable.

Ce type de transport nécessite de l’énergie, qui lui est fournie par le clivage catalytique de molécules d’ATP en molécules d’ADP par l’enzyme adénosine triphosphatase (ATP-ase).

Des toxiques peuvent interférer avec ce type de transport par inhibition compétitive ou non compétitive des molécules porteuses ou par inhibition de l’activité ATP-asique.

L’endocytose est un mécanisme de transport au cours duquel la membrane cellulaire enveloppe le matériau pour former une vésicule pénétrant dans la cellule. Lorsque le matériau concerné est liquide, le processus est appelé pinocytose. Dans certains cas, ce matériau est lié à un récepteur et le complexe ainsi formé est transporté par une vésicule membranaire. C’est ce type de transport qu’utilisent notamment les cellules épithéliales du tractus gastro-intestinal et les cellules hépatiques et rénales.

L’organisme est exposé à de nombreux toxiques présents dans l’environnement général ou professionnel. Ces toxiques peuvent pénétrer dans l’organisme par trois portes d’entrée principales:

•   l’appareil respiratoire, par inhalation de l’air pollué;
•   l’appareil gastro-intestinal, par ingestion de nourriture, d’eau ou de boissons contaminées;
•   la peau, par pénétration cutanée au niveau du derme.

Dans l’industrie, l’inhalation représente la principale porte d’entrée des toxiques, suivie de la pénétration cutanée. Dans l’agriculture, l’absorption en cas d’exposition à certains pesticides se fait autant par la peau que par inhalation. Quant à la population dans son ensemble, elle est exposée par voie gastro-intestinale essentiellement (ingestion de nourriture, d’eau et de boissons contaminées), mais aussi par voie inhalatoire et, plus rarement, par pénétration cutanée.

L’absorption pulmonaire représente la principale voie de captation de nombreux toxiques présents dans l’air (gaz, vapeurs, fumées, brouillards, poussières, aérosols, etc.).

L’appareil respiratoire constitue un système idéal pour les échanges gazeux. Il présente en effet une surface membranaire totale allant de 30 m2 (à l’expiration) à 100 m2 (lors d’une inspiration profonde), faisant face à un réseau capillaire d’environ 2 000 km. Le système, développé au cours de l’évolution, est localisé dans un espace relativement petit (cavité thoracique) protégé par les côtes.

Anatomiquement et physiologiquement, l’appareil respiratoire peut être divisé en trois compartiments:

•   la partie supérieure ou nasopharyngienne, s’étendant du nez au pharynx et au larynx, fait fonction de système de climatisation;
•   l’arbre trachéo-bronchique, composé de nombreux tubes de tailles diverses acheminant l’air aux poumons;
•   le compartiment pulmonaire, consistant en des millions d’alvéoles (sacs alvéolaires) disposées à la façon de grappes de raisins (disposition racémeuse).

Les toxiques hydrophiles sont facilement absorbés par l’épithélium de la région nasopharyngienne, l’épithélium des régions nasopharyngienne et trachéo-bronchique étant recouvert en totalité d’un film aqueux. Les toxiques lipophiles sont un peu absorbés dans ces deux régions, mais ils le sont principalement au niveau des alvéoles par diffusion à travers les membranes alvéolo-capillaires. Le taux d’absorption dépend de la ventilation pulmonaire, du débit cardiaque (qui conditionne le flux sanguin au niveau pulmonaire), de la solubilité du toxique dans le sang et de son métabolisme.

C’est au niveau alvéolaire que s’effectuent les échanges gazeux. La paroi alvéolaire est constituée d’un épithélium, d’une membrane basale interstitielle, de tissu conjonctif et d’un endothélium capillaire. A travers ces couches dont l’épaisseur est de 0,8 µm environ, la diffusion des toxiques est très rapide. Dans les alvéoles, le toxique est échangé entre la phase aérienne et la phase liquide (sang). Le taux d’absorption d’un toxique (distribution de l’air vers le sang) dépend de sa concentration dans l’air alvéolaire et du coefficient de partage de Nernst pour le sang (coefficient de solubilité).

Dans le sang, le toxique est dissous dans la phase liquide par simple processus physique ou par suite de sa liaison aux cellules sanguines ou aux constituants plasmatiques selon l’affinité chimique ou par adsorption. Le sang contenant 75% d’eau, les gaz et les vapeurs hydrophiles présentent donc une grande solubilité dans le plasma (par exemple, les alcools). Les toxiques lipophiles (comme le benzène) sont généralement liés aux cellules ou aux macromolécules telles que l’albumine.

Dès le début d’une exposition par voie pulmonaire, deux processus opposés surviennent: l’absorption et la désorption. L’équilibre entre ces processus dépend de la concentration du toxique dans l’air alvéolaire et le sang. En début d’exposition, la concentration sanguine en toxiques est nulle et la rétention dans ce milieu est pratiquement totale. Avec la poursuite de l’exposition, un équilibre s’établit entre l’absorption et la désorption. Les toxiques hydrophiles atteignent rapidement l’équilibre et le taux d’absorption dépend de la ventilation pulmonaire plutôt que du flux sanguin. Les toxiques lipophiles ont besoin d’un temps plus long pour atteindre l’équilibre et, dans ce cas, le flux de sang insaturé commande le taux d’absorption.

Le dépôt des particules et des aérosols dans le tractus respiratoire dépend de facteurs physiques et physiologiques et de la taille des particules. Plus la particule est petite, plus elle pénètre profondément dans le tractus respiratoire.

La rétention relativement faible des particules de poussière observée de façon constante dans les poumons de personnes fortement exposées (les mineurs, par exemple) donne à penser qu’il existe un système très efficace de clairance des particules. Dans la partie supérieure du tractus respiratoire (zone trachéo-bronchique), cette fonction est assurée par une couche mucociliaire. Dans la partie pulmonaire, trois mécanismes ou niveaux interviennent: 1) la couche mucociliaire; 2) la phagocytose; 3) la pénétration directe des particules à travers la paroi alvéolaire.

Les 17 premières des 23 arborescences de l’arbre trachéo-bronchique possèdent des cellules épithéliales ciliées. Par leurs mouvements, ces cils poussent continuellement une couche de mucus vers la bouche. Les particules déposées sur cette couche mucociliaire sont avalées au niveau buccal (ingestion). Une couche de mucus couvre également la surface de l’épithélium alvéolaire, se déplaçant en direction de la couche mucociliaire. De plus, des cellules spécialisées pouvant se déplacer — les phagocytes — absorbent les particules et les micro-organismes présents dans les alvéoles et migrent dans deux directions possibles:

•   vers la couche mucociliaire, qui les achemine ensuite vers la bouche;
•   à travers les espaces intercellulaires de la paroi alvéolaire vers le système lymphatique pulmonaire; les particules peuvent aussi pénétrer directement par cette voie.

Les toxiques peuvent être ingérés à la suite d’une ingestion accidentelle, de l’absorption de nourriture ou de boissons contaminées, ou par ingestion de particules éliminées par le tractus respiratoire.

Le tractus digestif dans son intégralité, depuis l’œsophage jusqu’à l’anus, présente la même structure de base. Une couche muqueuse (épithélium) est sous-tendue de tissu conjonctif et, au-delà, par un réseau de capillaires et de muscle lisse. La surface de l’épithélium stomacal est très plissée ce qui accroît la surface d’absorption et de sécrétion. La surface intestinale contient de nombreux replis (villosités), capables d’absorber le matériel par «pompage». La surface active pour l’absorption dans les intestins est d’environ 100 m2.

Au niveau du tractus gastro-intestinal, tous les processus d’absorption sont très actifs:

•   transport transcellulaire par diffusion à travers la couche lipidique ou les pores des membranes cellulaires, ou encore par filtration au niveau des pores;
•   diffusion paracellulaire à travers les jonctions intercellulaires;
•   diffusion facilitée et transport actif;
•   endocytose et mécanisme de pompage au niveau des villosités.

Certains ions de métaux toxiques utilisent les systèmes de transport spécialisés des éléments essentiels: le thallium, le cobalt et le manganèse font appel au système de transport du fer, le plomb employant celui du calcium.

De nombreux facteurs ont une influence sur le taux d’absorption des toxiques dans les diverses parties du tractus gastro-intestinal:

•   les propriétés physico-chimiques des toxiques, particulièrement le coefficient de partage de Nernst et la constante de dissociation; dans le cas des particules, leur granulométrie revêt une importance particulière: en effet, plus elles sont petites, plus elles sont solubles;
•   la quantité de nourriture présente dans le tractus gastro-intestinal (effet de dilution);
•   le temps de rétention dans chaque partie du tractus gastro-intestinal (de quelques minutes au niveau buccal à une heure dans l’estomac et plusieurs heures au niveau intestinal);
•   la surface d’absorption et la capacité d’absorption de l’épithélium;
•   le pH local, qui régit l’absorption des toxiques ionisés; dans le pH acide de l’estomac, les composés acides non ionisés seront plus facilement absorbés;

•   le péristaltisme (mouvement musculaire au niveau des intestins) et le flux sanguin local;
•   les sécrétions gastriques et intestinales transforment les toxiques en produits plus ou moins solubles; la bile est un agent émulsif produisant des complexes plus solubles (hydrotrophie);
•   l’exposition combinée à d’autres toxiques, produisant des effets synergiques ou antagonistes lors des processus d’absorption;
•   la présence d’agents complexants ou chélateurs;
•   l’action de la microflore du tractus gastro-intestinal (environ 1,5 kg), quelque 60 espèces de bactéries différentes pouvant intervenir dans la biotransformation des toxiques.

Il faut également mentionner la circulation entéro-hépatique. Les toxiques ou leurs métabolites polaires (glucuronides et autres conjugués) sont excrétés avec la bile dans le duodénum. A ce niveau, les enzymes de la microflore réalisent une hydrolyse et les produits libérés peuvent être réabsorbés et transportés par la veine porte vers le foie. Ce mécanisme est très dangereux dans le cas de substances hépatotoxiques, car il permet leur accumulation temporaire dans le foie.

S’agissant des toxiques biotransformés dans le foie en métabolites moins toxiques ou non toxiques, l’ingestion peut représenter une voie d’entrée moins dangereuse. Après absorption dans le tractus gastro-intestinal, ces toxiques sont transportés par la veine porte au foie où ils peuvent être partiellement détoxifiés par biotransformation.

La peau (1,8 m2 de surface chez l’adulte) et les muqueuses des orifices recouvrent la surface corporelle. La peau agit comme un rempart vis-à-vis des agents physiques, chimiques et biologiques et, entre autres tâches physiologiques, elle maintient l’intégrité du corps et l’homéostasie.

La peau est constituée de trois couches: l’épiderme, la vraie peau (le derme) et les tissus sous-cutanés (hypoderme). Du point de vue toxicologique, l’épiderme est du plus grand intérêt. Il est constitué de nombreuses couches cellulaires. Une surface calleuse de cellules mortes aplaties (stratum corneum, couche cornée) constitue la couche supérieure, sous laquelle se trouvent une couche continue de cellules vivantes (stratum corneum compactum, couche cornée compacte), une membrane lipidique typique, puis le stratum lucidum, le stratum granulosum et le stratum mucosum. La membrane lipidique représente une barrière protectrice que traversent les follicules des poils et les canaux des glandes sudoripares dans les parties velues de la peau. L’absorption dermique peut donc se faire selon les mécanismes suivants:

•   absorption transépidermale par diffusion à travers la membrane lipidique (barrière), principalement pour les substances lipophiles (solvants organiques, pesticides, etc.) et, dans une moindre mesure, par certaines substances hydrophiles à travers les pores;
•   absorption transfolliculaire autour de la tige des follicules pileux, évitant ainsi la barrière membranaire; cette absorption a lieu au niveau des surfaces cutanées pileuses;
•   absorption au niveau des canaux sudoripares, dont la section transversale correspond à environ 0,1 à 1% de la superficie totale de la peau (l’absorption relative suit cette proportion);
•   absorption à travers la peau quand celle-ci est lésée pour des raisons mécaniques, thermiques, chimiques ou par suite d’affections cutanées; les couches cutanées, y compris la barrière lipidique, sont alors rompues et la voie est libre pour la pénétration des toxiques et des agents dangereux.

Le taux d’absorption à travers la peau dépend de nombreux facteurs:

•   la concentration du toxique, le type de véhicule (milieu), la présence d’autres substances;
•   le degré d’hydratation cutanée, le pH, la température, le flux sanguin local, la transpiration, la surface de peau contaminée, l’épaisseur de la peau;
•   les caractéristiques anatomiques et physiologiques de la peau en fonction du sexe, de l’âge, des variations individuelles, des différences de nature ethnique ou raciale, etc.

Quelle que soit la voie d’absorption, les toxiques atteignent le sang, la lymphe ou les autres fluides corporels. Le sang représente le véhicule principal assurant le transport des toxiques et de leurs métabolites.

Le sang, tissu liquide fluide circulant, transporte l’oxygène et les nutriments nécessaires aux cellules et élimine les produits de déchet du métabolisme. Il contient également des composants cellulaires, des hormones et d’autres molécules participant à de nombreuses fonctions physiologiques. Le sang circule à l’intérieur d’un réseau de vaisseaux sanguins, relativement bien fermé et sous pression élevée en raison de l’activité cardiaque. Cette pression élevée entraîne une fuite liquidienne et le système lymphatique fait office de système de drainage grâce à un fin réseau de petits capillaires lymphatiques à paroi mince ayant des ramifications dans les tissus mous et les organes.

Le sang est le mélange d’une phase liquide (plasma, 55%) et d’une phase solide constitué de cellules sanguines (45%). Le plasma contient des protéines (albumines, globulines, fibrinogène), des acides organiques (lactique, glutamique, citrique) et de nombreuses autres substances (lipides, lipoprotéines, glycoprotéines, enzymes, sels, xénobiotiques, etc.). Les cellules sanguines comprennent les érythrocytes, les leucocytes, les réticulocytes, les monocytes et les plaquettes.

Les toxiques sont absorbés sous forme moléculaire ou ionique. Certains d’entre eux forment, au pH du sang, des particules colloïdales constituant la troisième forme de transport dans ce liquide. Les molécules, les ions et les colloïdes toxiques sont transportés dans le sang de diverses manières:

•   par liaison physique ou chimique aux éléments du sang, surtout aux érythrocytes;
•   par dissolution physique dans le plasma à l’état libre;
•   par liaison à un ou plusieurs types de protéines plasmatiques, complexés avec des acides organiques ou avec d’autres fractions du plasma.

La plupart des toxiques sanguins se trouvent soit à l’état libre dans le plasma, soit liés aux érythrocytes et aux constituants plasmatiques. Leur distribution dépend de leur affinité envers ces constituants. Toutes les fractions sont en équilibre dynamique.

Certains toxiques sont transportés par les éléments du sang — la plupart par les érythrocytes — très rarement par les leucocytes. Les toxiques peuvent être adsorbés à la surface des érythrocytes ou se lier aux ligands du stroma. S’ils pénètrent dans les érythrocytes, ils peuvent se lier à l’hème (le monoxyde de carbone et le sélénium, par exemple) ou à la globine (Sb111, Po210). Parmi les toxiques transportés par les érythrocytes, on trouve l’arsenic, le césium, le plomb, le radium, le sodium et le thorium. Le chrome hexavalent est exclusivement lié aux érythrocytes et le chrome trivalent aux protéines plasmatiques. Dans le cas du zinc, on assiste à une concurrence entre les érythrocytes et le plasma. Le plomb est transporté à 96% environ par les érythrocytes. Le mercure organique est principalement lié aux érythrocytes, le mercure inorganique étant en majeure partie acheminé par l’albumine plasmatique. De petites fractions de béryllium, de cuivre, de tellure et d’uranium sont prises en charge par les érythrocytes.

La majorité des toxiques sont transportés par le plasma ou les protéines plasmatiques. De nombreux électrolytes sont présents sous forme ionique en équilibre avec les molécules non ionisées libres ou associées aux fractions plasmatiques. La fraction ionique des toxiques est très diffusible et pénètre à travers les parois des capillaires dans les tissus et organes. Les gaz et vapeurs peuvent être dissous dans le plasma.

Les protéines plasmatiques possèdent une surface totale d’environ 600 à 800 km2 pouvant assurer l’absorption des toxiques. Les molécules d’albumine possèdent environ 109 ligands cationiques et 120 ligands anioniques à la disposition des ions. De nombreux ions sont partiellement transportés par l’albumine (cadmium, cuivre et zinc, par exemple). Il en va de même pour les composés tels que les dinitro- et ortho-crésols, les dérivés nitrés et halogénés des hydrocarbures aromatiques et les phénols.

Les molécules de globuline (alpha et bêta) transportent des toxiques de faible poids moléculaire, des ions métalliques (cuivre, fer et zinc) et des particules colloïdales. Le fibrinogène a une affinité pour les molécules de faible poids moléculaire. Divers types de liaisons peuvent se former entre les toxiques et les protéines plasmatiques: forces de van der Waals, attraction de charges, association entre groupes polaires et apolaires, ponts hydrogène, liaisons covalentes.

Les lipoprotéines plasmatiques transportent des toxiques lipophiles comme les PCB. Les autres fractions plasmatiques interviennent aussi dans ce transport. L’affinité des toxiques pour les protéines plasmatiques témoigne de leur affinité protéique dans les tissus et les organes lors de la distribution.

Les acides organiques (lactique, glutamique, citrique) forment des complexes avec certains toxiques. Les éléments alcalins et les terres rares, de même que certains éléments lourds sous forme cationique, sont également complexés avec des oxyacides organiques et des acides aminés. Tous ces complexes sont généralement diffusibles et facilement distribués dans les tissus et les organes.

Physiologiquement, les agents chélateurs plasmatiques tels que la transferrine et la métallothionéine rivalisent avec les acides organiques et les acides aminés vis-à-vis des cations pour former des chélates stables.

Les ions libres diffusibles et certains complexes et molécules libres passent facilement du sang aux tissus et aux organes. La fraction libre des ions et des molécules est en équilibre dynamique avec la fraction liée. La distribution d’un toxique du sang vers les tissus et les organes ou, inversement, sa mobilisation depuis les tissus et les organes vers le sang, dépendent de sa concentration sanguine.

L’organisme humain peut être divisé en plusieurs compartiments: 1) les organes internes; 2) la peau et les muscles; 3) le tissu adipeux; 4) le tissu conjonctif et le tissu osseux. Cette classification est principalement basée sur le degré, en l’occurrence décroissant, d’irrigation vasculaire (sanguine). Ainsi, les organes internes (dont le cerveau), représentant 12% du poids corporel total, reçoivent environ 75% du volume sanguin total. A l’opposé, les tissus conjonctif et osseux (15% du poids total du corps) ne reçoivent que 1% du volume sanguin total.

Les organes internes fortement irrigués atteignent généralement la plus forte concentration toxique dans le temps le plus court; de même, l’état d’équilibre entre ces organes et le sang est atteint plus rapidement. La captation des toxiques par les tissus moins perfusés est plus lente, mais la rétention y est plus forte et la durée de séjour plus longue (accumulation) en raison de la faible perfusion.

Trois éléments revêtent une importance capitale dans la distribution intracellulaire des toxiques: l’eau, les lipides et les protéines, et en particulier leur teneur dans les cellules des divers tissus et organes. Les compartiments susmentionnés se caractérisent par une teneur en eau cellulaire décroissante. Les toxiques hydrophiles sont distribués plus rapidement dans les fluides et les cellules riches en eau, alors que la distribution des toxiques lipophiles est plus rapide vers les cellules à contenu lipidique élevé (tissus gras).

L’organisme possède des barrières empêchant la pénétration de certains groupes de toxiques, surtout hydrophiles, dans des organes et des tissus:

•   la barrière hémato-encéphalique (barrière cérébro-spinale), qui restreint la pénétration de molécules de poids moléculaire élevé et celle de toxiques hydrophiles dans le cerveau et le SNC; cette barrière est constituée d’une couche de cellules endothéliales étroitement soudées que les toxiques lipophiles sont les seuls à pouvoir traverser;
•   la barrière placentaire, qui a un effet comparable sur la pénétration des toxiques du sang maternel vers le fœtus;
•   la barrière histo-hématologique dans les parois des capillaires, perméable aux molécules de petite taille et de taille intermédiaire ainsi qu’à certaines grosses molécules et aux ions.

Comme nous l’avons déjà mentionné, seules les formes libres des toxiques dans le plasma (molécules, ions, colloïdes) peuvent pénétrer à travers les parois capillaires. Cette fraction libre est en équilibre dynamique avec la fraction liée. La concentration des toxiques dans le sang, qui est elle aussi en équilibre dynamique avec leur concentration dans les organes et les tissus, commande leur rétention (accumulation) ou leur mobilisation dans ces milieux.

L’état général de l’organisme, l’état fonctionnel des organes (en particulier la régulation neuro-humorale), l’équilibre hormonal et d’autres facteurs jouent un rôle dans la distribution.

La rétention d’un toxique dans un compartiment donné est généralement temporaire et se termine par une redistribution vers d’autres tissus. La rétention et l’accumulation sont basées sur les différences entre vitesse d’absorption et vitesse d’élimination. La durée de rétention dans un compartiment est exprimée par la demi-vie biologique, intervalle de temps durant lequel 50% du toxique sont éliminés du tissu ou de l’organe pour être redistribués dans l’organisme ou en être éliminés.

Lors de la distribution et de la rétention dans les organes et tissus, on asssiste à divers processus de biotransformation. Cette biotransformation produit des métabolites plus polaires et plus hydrophiles, qui sont plus faciles à éliminer. Un taux faible de biotransformation d’un toxique lipophile provoque généralement son accumulation dans un compartiment.

Les toxiques peuvent être divisés en quatre groupes principaux selon leur affinité et leur mode prédominant de rétention et d’accumulation dans un compartiment particulier:

•   Les toxiques solubles dans les fluides corporels sont distribués uniformément selon la teneur en eau des compartiments. De nombreux cations monovalents (lithium, potassium, rubidium, sodium, par exemple) et certains anions (chlore, brome, etc.) sont distribués selon ce modèle.
•   Les toxiques lipophiles montrent une forte affinité pour les organes (SNC) et tissus (gras, adipeux) riches en lipides.
•   Les toxiques formant des particules colloïdes sont captés par les cellules spécialisées du système réticulo-endothélial des tissus et organes. Les cations tri- et quadrivalents (lanthane, césium, hafnium) sont distribués dans ce système des tissus et des organes.
•   Certains toxiques ont une forte affinité pour les tissus osseux et conjonctifs (éléments ostéotrophiques, «chercheurs d’os»), y compris les toxiques cationiques divalents (aluminium, baryum, béryllium, cadmium, calcium, plomb, radium, strontium, par exemple).

Un homme «normal» de 70 kg de poids corporel est constitué de 15% environ de tissu adipeux (jusqu’à 50% chez l’obèse), mais cette fraction lipidique n’est pas répartie uniformément. Le cerveau (SNC) est un organe riche en lipides et les nerfs périphériques sont entourés d’une gaine de myéline riche en lipides et en cellules de Schwann, tissus qui tous permettent l’accumulation de toxiques lipophiles.

De nombreux toxiques non ionisés et apolaires ayant un coefficient de partage de Nernst favorable seront distribués dans ce compartiment, de même que de nombreux solvants organiques (alcools, aldéhydes, cétones, etc.), des hydrocarbures chlorés (dont les insecticides organochlorés comme le DDT), certains gaz inertes (radon), etc.

Le tissu adipeux accumule les toxiques en raison de sa vascularisation et de son taux de biotransformation faibles. L’accumulation des toxiques peut y représenter une sorte de «neutralisation» temporaire du fait de l’absence de cibles pour l’effet toxique dans ce milieu. Cependant, le danger potentiel pour l’organisme est toujours présent en raison de la possibilité d’une mobilisation des toxiques depuis ce compartiment vers la circulation.

Le dépôt de toxiques au niveau cérébral (SNC) ou dans le tissu riche en lipides de la gaine de myéline du système nerveux périphérique s’avère très nocif. En effet, les neurotoxiques sont déposés directement à proximité de leur cible. Les toxiques retenus dans les tissus riches en lipides des glandes endocrines peuvent entraîner des troubles hormonaux. Malgré la barrière hémato-encéphalique, de nombreux neurotoxiques lipophiles atteignent le cerveau (SNC): anesthésiques, organomercuriels, pesticides, plomb tétraéthyle, solvants organiques, etc.

Dans tous les tissus et organes, des cellules spéciales possèdent une activité phagocytaire leur permettant de piéger les micro-organismes, les particules, les particules colloïdales, etc. Ce système, appelé système réticulo-endothélial, comporte à la fois des cellules fixes et des cellules mobiles (phagocytes) présentes sous forme inactive. Lorsqu’elles se trouvent exposées à un nombre élevé de microbes ou de particules, ces cellules sont activées jusqu’à un point de saturation.

Les toxiques colloïdaux sont captés par le système réticulo-endothélial des organes et des tissus. La distribution dépend de la taille des particules colloïdales, la rétention des plus grosses particules ayant lieu préférentiellement dans le foie. Pour les particules colloïdales plus petites, une distribution plus ou moins uniforme se fait entre la rate, la moelle osseuse et le foie. Au niveau du SNC, la clairance des colloïdes est très lente, alors que les petites particules sont éliminées de façon relativement plus rapide.

Environ 60 éléments sont identifiés comme éléments ostéotrophiques, ou «chercheurs d’os».

Les éléments ostéotrophiques peuvent être divisés en trois groupes:

1. Les éléments formant ou remplaçant des constituants physiologiques de l’os. Vingt éléments de ce type sont présents en plus forte quantité, les autres ne se retrouvant qu’à l’état de traces. Lors d’une exposition chronique, des métaux toxiques tels que le plomb, l’aluminium et le mercure peuvent également pénétrer dans la matrice minérale osseuse.
2. Les éléments alcalins et d’autres éléments formant des cations dont le diamètre ionique est identique à celui du calcium sont échangeables avec lui dans la partie minérale de la substance osseuse. De même, certains anions sont échangeables avec les anions (phosphate, hydroxyle) de cette même substance osseuse.
3. Les éléments formant des microcolloïdes (terres rares) peuvent être adsorbés à la surface du minéral osseux.

Le squelette d’un homme normal représente 10 à 15% du poids corporel total et constitue un potentiel de stockage important pour les toxiques ostéotrophiques. L’os est un tissu hautement spécialisé formé, en volume, de 54% de minéraux et de 38% de matrice organique. La matrice minérale osseuse est constituée d’hydroxyapatite, Ca10(PO4)6(OH)2, dans laquelle le rapport Ca/P est d’environ 1,5 à 1. La surface de minéral disponible pour l’adsorption est d’environ 100 m2 par gramme de tissu osseux.

Les os du squelette peuvent être divisés en deux catégories en fonction de leur activité métabolique:

•   l’os actif, au point de vue métabolique, dans lequel les processus de résorption et de formation de nouveau tissu osseux, ou de remodelage de tissu osseux existant, sont très importants;
•   l’os stable à faible taux de remodelage ou de croissance.

Chez le fœtus, le nouveau-né et le jeune enfant, l’os métabolique («squelette disponible») représente près de 100% du squelette. Ce pourcentage d’os métabolique décroît avec l’âge. L’incorporation des toxiques lors d’une exposition se fait dans l’os métabolique et dans les compartiments se renouvelant plus lentement.

Cette incorporation se produit de deux manières:

1. Dans le cas des ions, un échange a lieu avec les ions calcium présents, ou les anions (phosphate, hydroxyle).
2. Pour les toxiques formant des particules colloïdes, l’adsorption se fait à la surface du minéral.

L’os minéral, hydroxyapatite, représente un système complexe d’échange ionique. Les ions calcium peuvent être échangés avec divers cations. Les anions présents dans l’os peuvent également être échangés par des anions: le phosphate par des citrates et des carbonates, l’hydroxyle par des fluorures. Les ions non échangeables peuvent être adsorbés à la surface minérale. Lorsque des ions toxiques sont incorporés dans le minéral, une nouvelle couche de minéral peut recouvrir la précédente, emprisonnant le toxique dans la structure osseuse. L’échange ionique est un processus réversible, dépendant de la concentration en ions, du pH et du volume de fluide. Ainsi, une augmentation en calcium alimentaire peut faire diminuer le dépôt d’ions toxiques dans le réseau minéral. Avec l’âge, le pourcentage d’os métabolique baisse, alors que l’échange ionique se poursuit; on assiste alors à une résorption osseuse, au cours de laquelle la densité osseuse décroît. Les toxiques présents dans l’os peuvent alors être relargués (plomb, par exemple).

Environ 30% des ions incorporés dans les os sont faiblement fixés et peuvent être échangés, capturés par des agents chélateurs naturels, puis excrétés, avec une demi-vie biologique de 15 jours. Les 70% restants sont fixés plus solidement, leur mobilisation et leur excrétion ayant une demi-vie biologique de 2,5 années ou plus selon le type d’os (processus de remodelage).

Les agents chélateurs (Ca-EDTA, pénicillamine, BAL, etc.) peuvent mobiliser des quantités très importantes de métaux lourds et entraîner une forte augmentation de leur excrétion urinaire.

Les particules colloïdales sont adsorbées à la manière d’un film sur la surface minérale (100 m2 par g) par des forces de van der Waals ou par adsorption chimique. Cette couche colloïdale est ensuite recouverte par la couche suivante de minéral et les toxiques sont alors intériorisés dans la structure osseuse. Le taux de mobilisation et d’élimination dépend des processus de remodelage.

Les cheveux et les ongles, riches en groupes thiols, contiennent de la kératine, capables de chélater les cations métalliques comme le mercure et le plomb.

La distribution de certains toxiques, en particulier les métaux lourds, à l’intérieur des cellules dans les tissus et les organes a fait l’objet d’études récentes. Grâce aux techniques d’ultracentrifugation, il est possible de séparer les diverses fractions cellulaires pour étudier leur teneur en ions métalliques et autres toxiques.

Les études chez l’animal ont montré qu’après pénétration dans la cellule, certains ions métalliques sont liés à une molécule spécifique, la métallothionéine. Cette protéine de faible poids moléculaire est présente dans les cellules hépatiques, rénales, et dans d’autres organes et tissus. Les groupes thiols de cette molécule peuvent fixer six ions par molécule. La biosynthèse de cette protéine résulte de la présence accrue d’ions métalliques. Les ions cadmium sont les plus puissants inducteurs. La métallothionéine a également pour fonction de maintenir l’homéostasie des ions vitaux comme le cuivre et le zinc. Elle peut fixer le bismuth, le cadmium, le cobalt, le cuivre, le mercure, l’or, le zinc et d’autres cations.

Durant leur rétention dans les cellules des divers tissus et organes, les toxiques sont exposés à des enzymes qui peuvent les biotransformer (métaboliser) et les transformer en métabolites. L’élimination des toxiques ou de leurs métabolites peut se faire de multiples façons: par l’air exhalé, l’urine, la bile, la sueur, la salive, le lait, les cheveux et les ongles.

Elle dépend de la voie d’entrée. Au niveau pulmonaire, le processus d’absorption/désorption débute immédiatement, les toxiques étant partiellement éliminés par l’air exhalé. Plus longue, l’élimination des toxiques absorbés par les autres voies commence après le transport sanguin et n’est complète qu’après distribution et biotransformation. Pendant l’absorption, on assiste à un équilibre entre les concentrations du toxique dans le sang et dans les tissus et organes. L’excrétion fait diminuer la concentration sanguine du toxique et peut induire sa mobilisation depuis les tissus vers le sang.

De nombreux facteurs exercent une influence sur le taux d’élimination des toxiques et de leurs métabolites:

•   les propriétés physico-chimiques, en particulier le coefficient de partage de Nernst (P), la constante de dissociation (pKa), la polarité, la structure moléculaire, la forme et le poids moléculaire;
•   le niveau d’exposition, le temps d’élimination après exposition;
•   la voie d’entrée;
•   la distribution dans les compartiments corporels, qui diffèrent par leur taux d’échange avec le sang et leur circulation sanguine;
•   le taux de biotransformation des toxiques lipophiles en métabolites plus hydrophiles;
•   l’état de santé général de l’organisme et, spécialement, des organes excréteurs (poumons, reins, tractus gastro-intestinal, peau, etc.);
•   la présence d’autres toxiques pouvant perturber l’élimination.

Il est possible de distinguer deux groupes de compartiments: 1) le système d’échange rapide dans lequel la concentration tissulaire du toxique est semblable à celle du sang; 2) le système d’échange lent, où cette concentration est plus élevée que dans le sang en raison d’une liaison et d’une accumulation, au niveau du tissu adipeux, du squelette et des reins, ce qui se traduit par une rétention temporaire de certains toxiques, l’arsenic et le zinc, par exemple.

Un toxique peut être éliminé simultanément par deux ou plusieurs voies d’excrétion. Cependant, une voie est généralement prédominante.

Les scientifiques ont mis au point des modèles mathématiques décrivant l’excrétion d’un toxique donné. Ces modèles sont basés sur la mobilisation à partir d’un ou de deux compartiments (systèmes d’échange), sur la biotransformation, etc.

L’élimination par les poumons (désorption) est caractéristique des toxiques ayant une forte volatilité (solvants organiques, par exemple). Les gaz et les vapeurs de faible solubilité dans le sang seront facilement éliminés par cette voie, les toxiques de forte solubilité dans le sang l’étant par d’autres voies.

Les solvants organiques absorbés par le tractus gastro-intestinal ou la peau sont partiellement éliminés par l’air inhalé à chaque passage du sang à travers les poumons, s’ils ont une pression de vapeur suffisante. L’Alcootest utilisé pour déceler et évaluer l’alcoolémie des conducteurs fait appel à cette propriété. La concentration en oxyde de carbone dans l’air exhalé est en équilibre avec la teneur du sang en carboxyhémoglobine. Le radon, gaz radioactif, apparaît dans l’air exhalé à la suite de la baisse du radium accumulé dans le squelette.

L’élimination d’un toxique par l’air exhalé en fonction de la période postérieure à l’exposition est généralement exprimée par une courbe triphasique. La première phase correspond à l’élimination du toxique du sang, à demi-vie courte. La seconde phase, plus lente, représente l’élimination par échange sanguin avec les tissus et les organes (système d’échange rapide). La troisième phase, très lente, est due à l’échange du sang avec les tissus adipeux et le squelette. Si le toxique n’est pas accumulé dans ces derniers compartiments, la courbe sera biphasique. Dans certains cas, on peut aussi obtenir une courbe à quatre phases.

Pour établir l’exposition des travailleurs, on procède parfois au dosage des gaz et des vapeurs dans l’air exhalé au cours de la période suivant l’exposition.

Le rein est un organe spécialisé dans l’excrétion de nombreux toxiques et métabolites hydrosolubles, permettant de maintenir l’homéostasie de l’organisme. Chaque rein possède environ un million de néphrons capables d’assurer cette excrétion. L’excrétion rénale est un mécanisme très complexe comprenant trois processus:

•   la filtration glomérulaire au niveau de la capsule de Bowman;
•   le transport actif au niveau du tube proximal;
•   le transport passif au niveau du tube distal.

L’excrétion d’un toxique par la voie urinaire dépend du coefficient de partage de Nernst, de la constante de dissociation et du pH urinaire, de la taille et de la forme de la molécule, de sa transformation en métabolites plus hydrophiles et de l’état de la fonction rénale.

La cinétique de l’excrétion rénale d’un toxique et de ses métabolites peut être schématisée par une courbe à deux, trois ou quatre phases, selon la distribution du toxique dans les divers compartiments corporels en fonction de la vitesse d’échange avec le sang.

Certains médicaments et ions métalliques peuvent être excrétés par la salive, par exemple, le plomb («liséré de Burton»), le mercure, l’arsenic, le cuivre, de même que les bromures et les iodures, l’alcool éthylique, les alcaloïdes, etc. Les toxiques sont ensuite ingérés pour atteindre le tractus gastro-intestinal, où ils peuvent être réabsorbés ou éliminés par les fèces.

De nombreux produits non ionisés peuvent être partiellement éliminés par la sueur: alcool éthylique, acétone, phénols, sulfure de carbone et hydrocarbures chlorés.

De nombreux métaux, solvants organiques et certains pesticides organochlorés (DDT) sont excrétés dans le lait maternel. Cette excrétion lactée peut représenter un danger pour les enfants lors de l’allaitement.

L’analyse des cheveux peut être utilisée comme indicateur de l’homéostasie pour diverses substances physiologiques. On peut évaluer par ce moyen l’exposition à certains toxiques, les métaux lourds en particulier.

L’élimination des toxiques peut être accélérée par:

•   la translocation mécanique par lavage gastrique, transfusion sanguine ou dialyse;
•   la création de conditions physiologiques mobilisant les toxiques par un régime, un changement dans l’équilibre hormonal ou l’amélioration de la fonction rénale par administration de diurétiques;
•   l’administration d’agents complexants (citrates, oxalates, salicylates, phosphates) ou d’agents chélateurs (Ca-EDTA, BAL, ATA, DMSA, pénicillamine); cette méthode est uniquement indiquée dans le cas des personnes soumises à un contrôle médical strict. Les agents chélateurs sont souvent administrés aux travailleurs exposés à des métaux lourds pour leur permettre de les éliminer de leur organisme. On les emploie aussi pour évaluer la charge corporelle totale et les expositions antérieures.

Le dosage des toxiques et des métabolites dans le sang, l’air exhalé, l’urine, la sueur, les fèces et les cheveux est de plus en plus utilisé pour évaluer l’exposition humaine (tests d’exposition) ou le degré d’intoxication. C’est ainsi que des limites biologiques d’exposition (concentrations maximales admissibles (MAC)) et des indices biologiques d’exposition (Biological Exposure Indices (BEI)) ont été établis récemment. Ces dosages biologiques permettent d’évaluer l’«exposition interne» de l’organisme, c’est-à-dire l’exposition totale du corps à la fois dans l’environnement général et dans le milieu de travail, quelles que soient les voies de pénétration (voir l’article «Les indicateurs biologiques»).

Les individus sont exposés d’ordinaire, sur leur lieu de travail comme dans l’environnement général, à plusieurs agents physiques et chimiques de façon simultanée ou consécutive. En outre, certaines personnes prennent des médicaments, fument, consomment de l’alcool et de la nourriture contenant des additifs, etc., autant de facteurs à l’origine eux aussi d’expositions multiples. Les agents physiques et chimiques peuvent interagir à chaque étape des processus toxicocinétiques ou toxicodynamiques, entraînant trois effets possibles:

1. Indépendant. Chaque agent produit un effet distinct en raison d’une différence dans le mécanisme d’action.
2. Synergique. L’effet combiné est supérieur à celui de chacun des agents pris isolément. On distingue alors deux types d’effets: a) additif, lorsque l’effet combiné est égal à la somme des effets induits par chaque agent pris isolément; b) potentialisé, quand l’effet combiné est supérieur à la simple addition des effets individuels.
3. Antagoniste. L’effet combiné est inférieur à celui qui est induit par addition des effets individuels.

Les études concernant les effets combinés sont rares. Elles sont en effet très complexes en raison des nombreux facteurs et agents à prendre en compte.

En cas d’exposition à deux ou à plusieurs toxiques de manière simultanée ou consécutive, il convient donc d’envisager la possibilité que certains effets puissent se conjuguer et entraîner soit une augmentation, soit une diminution des processus toxicocinétiques.